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  • 产品名称: 盐酸二甲双胍缓释片
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盐酸二甲双胍缓释片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

  【药品名称】

  通用名称:盐酸二甲双胍缓释片

  商品名称:麦克罗辛

  英文名称:Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets

  汉语拼音:Yansuan Erjiashuanggua Huanshipian

  【成份】

  本品主要成份为:盐酸二甲双胍,其化学名称为:1,1-二甲基双胍盐酸盐。

  其化学结构式为:

   

  分子式:C4H11N5·HCl

  分子量:165.63

  【性状】本品为白色至类白色片。

  【适应症】

  单独使用本品,建议联合饮食及运动疗法,达到控制非胰岛素依赖型(2型)糖尿病血糖作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

  【规格】0.5g

  【用法用量】

  2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量,即2000毫克/日的情况下,剂量根据作用和耐受必须个体化。

  本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生,也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制,应从小剂量开始服用,逐渐增加剂量。

  治疗开始和调整剂量期间(见推荐的服药计划),测定空腹血糖可用于确定本品的治疗反应,以及确定患者最小的有效剂量。此后,应每隔三月测定糖化血红蛋白,无论是单独使用还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用,治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。

  监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效,前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖,而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。

  对于通常单纯饮食控制血糖的控制良好而暂时血糖升高的患者,短期服用本品是有效的。

  推荐服药计划

  成人—通常,低于1500毫克/日的剂量时,临床上没有明显的反应,但是为了减少胃肠道不良反应,建议从小量开始服用,逐渐增加剂量。

  通常盐酸二甲双胍缓释片的起始剂量为500毫克,1次/日随晚餐服用,每周剂量增加500毫克,最大剂量至2000毫克,1次/日随晚餐服用。如果用至2000毫克,1次/日,血糖仍没控制满意,可以考虑改用1000毫克,2次/日试验性治疗。如果还需要更大量的二甲双胍,应当使用盐酸二甲双胍片2550毫克/日的最大剂量,分次服用。

  一项使用盐酸二甲双胍治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片的随机实验,结果提示,盐酸二甲双胍片接受治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片1次/日的治疗,最高至2000毫克,1次/日。转变后要严密监测血糖,并相应调整剂量。

  从其他降糖治疗转变治疗

  除了氯磺丙脲,患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期,服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意,因为氯磺丙脲在体内滞留时间长,易导致药物作用过量,发生低血糖。

  与磺脲类药物联合使用

  如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者,应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物,除非患者已存在对磺脲类药物原发或继发失效。目前仅有二甲双胍与格列苯脲(优降糖)之间相互使用的临床和药代动力学的数据。

  联合服用本品与磺脲类药物,通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗,磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在,甚至有所增加,应当进行恰当的预防。(见所选择的磺脲类药物的包装说明)

  如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖,要考虑改变治疗方法,包括联合本品、胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。

  与胰岛素在成人中联合使用

  开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量。胰岛素治疗的患者,本品的起始剂量应为500毫克,1次/日。如果患者的反应不够时,1周后增加500毫克,此后可以每周增加500毫克直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2000毫克。当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至120mg/dl以下时,建议减低胰岛素剂量的10%~25%。应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整。

  【不良反应】

  本品常见不良反应包括腹泻,恶心,呕吐,胃胀,乏力,消化不良,腹部不适及头痛。部分患者因腹泻停药。其他少见者为大便异常、便秘、腹痛、腹胀、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收,但极少引起贫血。接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率甚低,通常发生在明显肾功能障碍患者。

  如服用本品后,发生本说明书之外的任何不良事件和/或不良反应,请与医生联络。

  【禁忌】患下列疾病者禁用盐酸二甲双胍治疗:

  1.肾脏疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及败血症引起的肾功能不全(如血肌酐水平≥1.5mg/dl(男),≥1.4mg/dl(女)或肌酐清除率异常)。

  2.需要药物治疗的充血性心力衰竭,和其他严重心肺疾患;

  3.接受过放射性治疗包括胃肠外给予碘标造影剂的病人应暂停应用盐酸二甲双胍,因为用这类产品可导致肾功能的急性改变。

  4.已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成份过敏。

  5.急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病性酮症酸中毒,有或没有昏迷。

  6.严重感染和外伤,外科大手术,临床有低血压和缺氧等;

  7.酗酒;

  8.维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

  【注意事项】警告

  乳酸酸中毒:

  乳酸酸中毒是使用本品由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时,大约50%的患者危及生命。许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒,包括糖尿病,明显的组织低灌注和低氧血症时,乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/l),血酸碱度降低,阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/丙酮酸比值升高,当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时,发现血浆二甲双胍的浓度通常>5μg/ml。

  据报道,接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率是很低的。(大约0.03例/1000患者年,大约0.015例死亡患者/1000患者年)所报告的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者,包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注,这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。存在需要药物治疗的充血性心衰的患者,特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能,服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片,能够明显降低乳酸酸中毒的发生率。特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。>80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒,不推荐首选本品治疗,除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。另外,当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下,都应迅速停用,由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力,在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品,因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用,所以服用本品都应避免突然或长期饮用过量酒精。另外,使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。(见一般注意事项)

  乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的,仅伴有一些非特征的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和非特征的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心率失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性,当出现这些症状时应当建议患者立即就医(见一般注意事项)。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示,血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状,这可能与药物无关,随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病。

  服用本品的患者,空腹静脉血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限,但低于5mmol/l并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒,可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者是由于处理样本的技术缘故。(见一般注意事项)

  伴有代谢酸中毒的任何糖尿病患者,如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸酸中毒。

  乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒的患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查,由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟),因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒,排除蓄积的二甲双胍,经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(见禁忌和一般注意事项)

  一般注意事项

  监测肾功能------二甲双胍已知是经过肾脏排泄,随着肾功能受损的程度的增强,二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。因此,血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应接受本品治疗。由于肾功能随着年龄有所下降,接受治疗的老龄患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者,特别是年龄>80岁的患者应当常规检测肾功能,通常格华止和格华止XR不应调至最大剂量。(见警告和用法用量)

  开始治疗前以及此后至少每年应检测、评价肾功能。而预料到会发生肾脏功能障碍的患者,应当更频繁地检测肾脏功能,一旦出现肾功受损的证据则停用。

  影响肾功或二甲双胍分布的药物的合并使用—可能影响肾功或导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物,例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。(见药物相互作用)

  【药物相互作用】血管内注射碘化造影剂进行放射检查(例如静脉泌尿系造影、静脉胆道造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查)--静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功的急性改变,接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒(见【禁忌】)。因此,计划作这类检查的患者,检查前至检查后48小时应当暂时停用本品,直到肾功能恢复至正常后再次用药。

  组织缺氧状态------任何原因引起的心血管功能的衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以伴发乳酸酸中毒,也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。

  外科手术------需接受外科手术的患者应当暂时停用(除了不限制进食和液体的小手术),直到饮食恢复,肾功恢复后再开始服药。

  饮酒------已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。

  肝功能受损------一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害,因此通常情况下有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者应避免使用本品。

  维生素B12水平------据盐酸二甲双胍片为期29周的临床对照实验中观察到大约70%的患者既往血清维生素B12水平正常,服药后降至正常水平以下,但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收,维生素B12水平的降低很少伴发贫血,停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数,出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。

  某些患者(那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者)可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2~3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。

  既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化------既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常(特别是乏力或难于言表的不适)应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都应立即停用,开始其他恰当的治疗方法。(见警告)

  低血糖------单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖,但当进食过少,或大运动量后没有补充足够的热量,与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物和胰岛素),饮酒等情况下会出现低血糖。

  老年、衰弱或营养不良的患者,以及肾上腺和垂体功能减低、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。

  血糖控制不良------固定服用某种降糖药物的患者发生应激时,例如发热、昏迷、感染和外科手术、血糖会暂时控制不良。这时,必须停用本品,暂时改用胰岛素,待急性状态缓解后可以再恢复使用。

  经过一段时间的应用,口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反应降低,被称为继发失效,应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗,以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效,这时应当考虑改变治疗,包括开始胰岛素治疗。

  【孕妇及哺乳期妇女用药】不推荐孕妇使用本品。哺乳期妇女应慎用本品。如必须使用,应停止授乳。

  【儿童用药】儿童使用本品的安全性和疗效尚未建立,暂不推荐使用。

  【老年用药】

  65岁以上老年患者使用二甲双胍时,应谨慎,并定期检查肾功能。通常不用最大剂量。不推荐80岁以上的患者使用本品,除非其肌酐清除率检查表明其肾功能未降低。

  【药物相互作用】

  1.单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变。

  2.二甲双胍与呋塞米(速尿)合用,二甲双胍的AUC增加,但肾清除无变化;同时呋塞米的Cmax和AUC均下降,终末半衰期缩短,肾清除无改变。

  3.经肾小管排泌的阳离子药物(例如氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素)理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统,发生相互作用,因此建议密切监测,调整本品及/或相互作用的药物剂量。

  4.二甲双胍与西咪替丁合用,二甲双胍的血浆和全血AUC增加,但两药单独合用,未见二甲双胍清除半衰期改变。西咪替丁的药代动力学未见变化。

  5.如同时服用某些可引起血糖升高的药物,如噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖,而在这些药物停用后,要密切注意低血糖的发生。

  6.二甲双胍不与血浆蛋白结合。因此与蛋白高度结合的药物,如水杨酸盐、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用,后者主要与血清蛋白结合。

  7.除氯磺丙脲,患者从其他口服降糖药转为用本品治疗时,通常不需转换期。服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意,因为氯磺丙脲在体内有较长滞留,易导致药物过量,发生低血糖。

  8.健康人单剂联合使用硝苯地平和二甲双胍,二甲双胍的血浆峰浓度和血浆浓度时间曲线下面积分别增加20%和9%,且尿中排泄增加,Tmax和半衰期无影响。

  9.二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。

  10.树脂类药物与本品合用,可减少二甲双胍吸收。

  【药物过量】

  即使二甲双胍服药量达到85克都没有发生低血糖,但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学的状况下二甲双胍可以以170毫升/分钟的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者,血透可以清除蓄积的药物。

  【药理毒理】

  药理作用

  二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物,不仅降低基础血糖,也降低餐后血糖。其药理作用机制与其他类的口服降糖药物不同。二甲双胍降低肝糖原异生作用,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺脲类药物不同,二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖(除特殊情况,见[注意事项]),也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗,虽可能降低空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应,但通常胰岛素的分泌没有变化。

  毒理研究

  据报道,大鼠(服药104周)和小鼠(服药91周)服药剂量分别达到900毫克/公斤/日,1500毫克/公斤/日,按体表面积的换算大约相当于在人类所推荐的每日最大用量2000毫克的四倍。无论是雄性还是雌性小鼠都没有发现二甲双胍的致癌作用,同样在雄性大鼠也没有发现致肿瘤的作用,但是使用二甲双胍900毫克/公斤/日治疗的雌性大鼠良性泌尿系小息肉发生率增加。

  Ames实验(S.typhimurium)、基因突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)、染色体畸变实验(人淋巴细胞)等体外实验中未见二甲双胍致突变作用。小鼠体内微核实验结果也是阴性的。

  当给予600毫克/公斤/日剂量的二甲双胍治疗时雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影响,这一剂量通过体表面积的换算大约相当于在人类推荐每日最大用量的三倍。但是,除非必须,不推荐妊娠妇女使用本品。

  近期研究结果强烈提示妊娠期间血糖水平异常导致先天异常的发生率明显增加。大量的试验建议妊娠期间应当使用胰岛素使血糖尽可能接近正常水平。

  【药代动力学】

  据报道,盐酸二甲双胍的胃肠道吸收不完全,研究显示盐酸二甲双胍500mg普通片的空腹绝对生物利用度约为50-60%;普通片与食物一起服用,吸收程度会降低,峰浓度下降,达峰时间延迟。据报道口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%,但吸收程度相似。盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用,吸收量大约增加50%,食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响。重复使用盐酸二甲双胍缓释片,未见二甲双胍在体内蓄积。据报道,单次口服850mg盐酸二甲双胍时,其表观分布容积平均为654±358L,几乎不与血浆蛋白结合;盐酸二甲双胍片在常规临床剂量和给药时间时,达到稳态血药浓度的时间是24-48小时,稳态血药浓度是1µg/ml。在对照临床试验期间,即使使用最大剂量,它的最高血浆浓度也不超过5µg/ml。

  据报道,给健康志愿者静注单剂二甲双胍,药物以原型从尿液排出,不经肝脏代谢,也不经胆汁排泄,肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服后,24小时内约90%吸收到体内的药物经肾脏消除,血浆消除半衰期约为6.2(4.0—8.7)小时;全血的消除半衰期为17.6小时,提示红细胞可能是一个分布室。

  肾功能不全患者,二甲双胍血浆半衰期延长,肾清除下降与肌酐清除率下降一致。尚无肝功能不全患者使用二甲双胍的药代动力学资料。

  健康老年人服药后二甲双胍的血浆总清除降低,半衰期延长,血浆峰浓度升高,提示二甲双胍药代动力学随年龄改变主要是因肾脏功能的改变。因此年龄在80岁以上的患者不推荐首选本品治疗,除非测定肌酐清除率提示肾功能没有减低。

  【贮藏】密封,阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

  【包装】聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔装,每板装8片,每盒2板,每盒3板,每盒4板,每盒8板。

  【有效期】30个月。

  【执行标准】WS1-(X-035) -2010Z

  【批准文号】国药准字H20031225

  【生产企业】

  企业名称:天方药业有限公司

  生产地址:驻马店市驿城区光明路2号

  邮政编码:463000

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